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Titelaufnahme

Titel
Synthese von chinoiden Naturstoffen : ein neuer Weg zum 2'-Desalkyl-Mumbaistatin / von Jan Diederichs
AutorDiederichs, Jan In der Gemeinsamen Normdatei der DNB nachschlagen
Erschienen2005
HochschulschriftPaderborn, Univ., Diss., 2005
SpracheDeutsch
DokumenttypDissertation
URNurn:nbn:de:hbz:466-2005010163 Persistent Identifier (URN)
Dateien
Synthese von chinoiden Naturstoffen [0.76 mb]
zusfasng [75.49 kb]
abstract [68.79 kb]
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Nachweis
Klassifikation

Deutsch

Mumbaistatin ist der stärkste bekannte Inhibitor von Glucose-6-phosphat Translactose (G6PT1), einem Enzym, welches die Glucoseproduktion in der Leber reguliert. Mumbaistatin bietet sich somit als Leitstruktur zur Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Diabetes Typ II, dem so genannten „Alterszucker“ an. Die Struktur von Mumbaistatin stellt wegen ihrer Säureempfindlichkeit unter synthetischen Gesichtspunkten eine besondere Herausforderung dar. Trotz intensiver Bemühungen ist die Synthese bisher noch nicht beschrieben und scheiterte unter anderem am Einbau einer Säurefunktion. Wir konnten diese Funktionalität mit Hilfe einer an den Biosyntheseweg angelehnten biomimetischen Synthese realisieren. Im Unterschied zu anderen Ansätzen wird der sterisch anspruchvolle Bereich intramolekular aufgebaut. Die hierfür benutzte Aldol-Kondensationsreaktion galt es als einen der Schlüsselschritte zu kontrollieren. In einem weiteren innovativen Schritt wurde eine sterisch stark gehinderte benzylische Position mit einer durch Brom-Radikale induzierten Reaktion zum Carbonyl oxidiert. Der Vorteil unserer Strategie besteht darin, dass die für die Säureempfindlichkeit verantwortlichen Gruppen erst am Ende der Synthese eingeführt werden und die Bausteine für eine noch anzuknüpfende Seitenkette bereits beschrieben sind. Komplementär wurden Synthesewege zu den antibiotisch wirksamen Angucyclinen untersucht. Hierzu wurde die oxidative Dearomatisierung mit dem Mimoun-Komplex näher untersucht. Bei dieser Umsetzung treten häufig Umlagerungsprodukte in unterschiedlichen Verhältnissen auf. An Modellreaktionen konnte gezeigt werden, dass sich diese, durch die Wahl verschiedener Schutzgruppen mit unterschiedlichem Elektronenzug steuern lassen. Weiterhin gelang der Aufbau einer hoch funktionalisierten Seitenkette, die bereits das komplette Oxygenierungsmuster des Naturstoffs enthält.

English

Mumbaistatin is the strongest known inhibitor of glucose-6-phosphate translocase (G6P-T1), an enzyme, that controls glucose production in the liver. Therefore, Mumbaistatin displays a promising lead structure for the development of drugs for treatment of type 2 diabetes. From the synthetic point of view, the structure of Mumbaistatin is very challenging due to its lability towards acids. Although many attempts have been made, the total synthesis has not yet been reported. One of the major difficulties is the introduction of an acid moiety. We were able to realize this functionality via a biomimetic approach. In contrast to other attempts the sterically hindered part of the molecule has been built up intramolecularly. In one of the key steps, the aldol condensation has to be controlled. In a further innovative step, the bromo-radical induced oxidation of the benzylic position to a carbonyl group has been achieved. The main advantage of our strategy is, that the acid-labile groups are built up in the very last steps. The building blocks for the side chain to be introduced are known in the literature. Additionally, we investigated synthetic pathways towards antibiotic angucyclins. The oxidative dearomatization by the Mimoun complex was studied in detail. With this reaction, rearranged products were obtained in different ratios. We have shown that this ratio can be controlled by the electronic nature of the protecting group. We have also synthesized a highly functionalized side chain bearing the complete oxygenation pattern of the natural product.