Titelaufnahme
Titelaufnahme
- TitelSelbstbeschleunigte „Drug Delivery“-Systeme auf Basis von Polycarbonat- und Polyurethancopolymeren : Abschlussbericht in der Einzelförderung ; Programm Sachbeihilfe / Prof. Dr. Dirk Kuckling (Universität Paderborn UPB) und Prof. Dr. Klaus Langer (Universität Münster UM)
- Autor
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- Erschienen
- Umfang1 Online-Ressource (13 Seiten) : Illustrationen, Diagramme
- AnmerkungDFG-Geschäftszeichen: KU 1280/11-1, KU 1280/11-3, LA1165/5-1 LA1165/5-3Projektnummer: UPB: 648699 / 397670170, 687218 / 397670170 UM: 648700 / 397670170, 687219 / 39767017
- SpracheDeutsch
- DokumenttypAnderer Text (Elektronische Erstveröffentlichung)
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Zusammenfassung
In der vorliegenden Arbeit wurden zwei neuartige stimuli-responsive Polymer-Nanopartikel-Systeme für die gezielte Wirkstofffreisetzung in der Tumortherapie entwickelt und systematisch charakterisiert. Zentrales Ergebnis ist die Synthese eines dual-responsiven Polymers, das durch den Einbau von o-Nitrobenzyl (oNB)-Diol-Monomeren in ein Polyketal-Grundgerüst (oNB-PPADK) auf Licht und pH reagiert. Die Photoisomerisierung des oNB-Monomers führt, im Gegensatz zum nicht-lichtempfindlichen PPADK, nach Bestrahlung zu einer signifikanten Degradation des Polymers. Mittels Nanopräzipitation konnten stabile NP mit hydrodynamischen Durchmessern von 160 bis 190 nm hergestellt werden. Kurze Bestrahlung beschleunigte die Abbaugeschwindigkeit der Partikeldispersion um das ca. 30-fache. Dies ermöglicht eine präzise, zeitlich begrenzte Freisetzung von Wirkstoffen ohne die langen Bestrahlungszeiten klassischer lichtaktiver Systeme. Parallel wurde ein redox-sensitives, selbst-immolatives Polydisulfid-System (PDTT) auf Basis von Dithiothreitol (DTT) und 1,4-Butandithiol (BDT) entwickelt. Die Polymerisation erfolgte durch oxidatives Stufenwachstum, wobei die Polymerisationsgrade durch Temperatur und Molverhältnis von Dipyridyldisulfid zu Monomeren kontrollierbar waren. Die Polymere zeigten bei physiologischer GSH-Konzentration (2 µM) nur geringfügigen Abbau, waren jedoch bei 10 mM GSH innerhalb von 24 Stunden nahezu vollständig abgebaut. Ein höherer BDT-Anteil führte zu unvollständigem Abbau, was auf eine erhöhte Resistenz gegenüber GSH hinweist und die Anpassung der Abbaugeschwindigkeit ermöglicht.Die Polydisulfide wurden zu kolloidalen NP im Größenbereich von 100 bis 200 nm verarbeitet, die stabil gegenüber Elektrolyten waren und mit dem hydrophoben Farbstoff Nilrot beladen werden konnten. GSH induzierte eine effiziente Freisetzung. In Zellkulturversuchen (MCF-7, Fibroblasten) zeigten alle NP-Systeme eine ausgezeichnete Biokompatibilität. Konfokalmikroskopie (CLSM) zeigte, dass PDTT-NP nach zellulärer Aufnahme eine homogene Freisetzung des Fluoreszenzfarbstoffs Lumogen® Rot im Zytosol verursachten, während nicht-redox-responsive PLGA-NP nur punktförmige Fluoreszenz aufwiesen – ein klares Indiz für fehlende Degradation. Zusammenfassend zeigt die Arbeit, dass sowohl das licht- und pH-sensible oNB-PPADK- als auch das redox-sensible PDTT-basierte System effizient, stabil und biokompatibel ist. Beide Systeme ermöglichen stimuli-induzierten Abbau und gezielte Wirkstofffreisetzung, was sie zu vielversprechenden Kandidaten für multiresponsive Arzneimitteltransporter in der Tumortherapie macht. Die Ergebnisse liefern eine solide wissenschaftliche Grundlage für die Weiterentwicklung gezielter, stimuli-gesteuerter Nanosysteme.
Abstract
In this study, two novel stimuli-responsive polymer nanoparticle systems were developed and systematically characterized for targeted drug delivery in tumor therapy. The key result is the synthesis of a dual-responsive polymer that reacts to light and pH through the incorporation of o-nitrobenzyl (oNB) diol monomers into a polyketal backbone (oNB-PPADK). In contrast to the non-light-sensitive PPADK, photoisomerisation of the oNB monomer leads to significant degradation of the polymer after irradiation. Stable NPs with hydrodynamic diameters of 160 to 190 nm were produced by nanoprecipitation. Brief irradiation accelerated the degradation rate of the particle dispersion by a factor of approximately 30. This enables precise, time-limited release of active substances without the long irradiation times of conventional light-active systems.In parallel, a redox-sensitive, self-immolative polydisulphide system (PDTT) based on dithiothreitol (DTT) and 1,4-butanedithiol (BDT) was developed. Polymerisation was carried out by oxidative step growth, whereby the degrees of polymerisation could be controlled by temperature and the molar ratio of dipyridyl disulphide to monomers. The polymers showed only slight degradation at physiological GSH concentrations (2 µM), but were almost completely degraded within 24 hours at 10 mM GSH. A higher BDT content led to incomplete degradation, indicating increased resistance to GSH and allowing the degradation rate to be adjusted.The polydisulphides were processed into colloidal NPs in the size range of 100 to 200 nm, which were stable against electrolytes and could be loaded with the hydrophobic dye Nil Red. GSH induced efficient release. In cell culture experiments (MCF-7, fibroblasts), all NP systems showed excellent biocompatibility. Confocal microscopy (CLSM) showed that PDTT NPs caused homogeneous release of the fluorescent dye Lumogen® Red in the cytosol after cellular uptake, while non-redox-responsive PLGA NPs exhibited only punctiform fluorescence – a clear indication of a lack of degradation.In summary, the work shows that both the light- and pH-sensitive oNB-PPADK and the redox-sensitive PDTT-based system are efficient, stable and biocompatible. Both systems enable stimulus-induced degradation and targeted drug release, making them promising candidates for multiresponsive drug carriers in tumour therapy. The results provide a solid scientific basis for the further development of targeted, stimulus-controlled nanosystems.
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