English

The 4H-anthra[1,2-b]pyranes are well known for their antibacterial and antitumor activity. Their chemistry, biochemistry and biological activities were extensively reviewed. In most cases, the angulary condensed benzo[a]anthraquinone skeleton was constructed by a Diels-Alder reaction. It is anticipated that a series of Claisen condensations give molecules with β polyketone functionalities (polyketides), whose intramolecular condensation and enolization generate aromatic nuclei such as naphthalenes, anthracenes, benz[a]-anthracene and anthrapyranes. Therefore we used the methodology of Yamaguchi to construct anthraquinones with ester functions in the side chain. Up to the present they were mentioned theoretically and conformed through findings of the isolated „end”-structure. Only the identification of open chain structure as intermediate provides crucially the contribution for the biosynthesis clarification. Indeed they were not isolated yet, so that such open chain precursors were formulated hypothetically so far. The natural behaviour of these open chain substances tend to intramolecular cyclisation. For countering these unavoidable aldolkondensation we have to use protecting groups. Preferentially silyl-protecting groups were used because of the easily deprotection under mild reaction conditions. For this project three most interesting substances were emerged from these inquisitions, namely the tricycle hemiacetals 66a/b, the open chain ketoesters 65a/b and the bis-silylprotected open chain structure 68. In establishing our objectives for identification of biosynthesis precursors we have successively synthezied the bis-silylprotected open chain structure 68. With regard to the total synthesis of indomycinone-derivatives two synthetic pathways were haunted, namely the linear total synthesis and the convergent pathway. The linear pathway is based on the proved method for synthesizing γ-indomycinone through Baker-Venkataraman rearrangement. Using propionylchlorid the ethylanthrapyrane 62 as a key-step was formed. The missing side chain which leads to the indomycinone-derivatives were tied up at the ethyl side chain of ethylanthrapyrane 62. Parallel to the linear total synthesis two synthetic building blocks were formed for the convergent pathway. The silyl-protected isocoumarin was developed after five steps and construct the anthraquinone skeleton. The acetylacetone 90, as the second synthetic building block, was synthesized in few steps which contains information about stereochemistry of the alkyl chain. The combination of these two synthetic building blocks gave tricyclic silylether 91. The silylgroup was removed by the known method in literature e.g. HF to afford anthraquinone 98. 1,3-Diketo substance 98 was cyclised by using triflouroactic acid to benzyl protected γ-indomycinone 99.

Deutsch

Die Anthrapyran-Antibiotika sind für ihre antibakteriellen und antitumor Eigenschaften bekannt. Ihre Chemie, Biochemie und biologischen Aktivitäten wurden ausgiebig untersucht. Es wird angenommen, dass eine Reihe von Claisenkondensationen Moleküle mit β Polyketonfuktionalitäten hervorbringen, deren intramolekulare Kondensationen und Enolisierungen aromatische Kerne bilden. Die Biosynthese der aromatischen Polyketide dient als Grundlage zum biomimetischen Aufbau der Grundstrukturen vom Typ der Anthracycline, Angucycline und Anthrapyrane. Bislang wurde sie jedoch nur theoretisch erwähnt und durch Funde der isolierten „End“ Strukturen bekräftigt. Nur die Identifizierung offenkettiger Verbindungen als Intermediate liefert den entscheidenden Beitrag zur Aufklärung der Biosynthese. Allerdings wurden solche Precurser bislang noch nicht isoliert, sodass solche offenkettigen Vorstufen bisher nur hypothetisch formuliert wurden. Die Natur dieser offenkettigen Substanzen neigt sehr zu intramolekularen Cyclisierungen. Dieser unvermeidbaren Aldolkondensation kann man nur entgegenwirken, indem diese Verbindungen geschützt werden. Bevorzugt werden hier Silyl-Schutzgruppen eingesetzt, da diese sich unter sehr milden Reaktionsbedinungungen abspalten lassen. Aus diesen Untersuchungen gingen die für dieses Projekt interessantesten drei Verbindungsarten hervor; nämlich die tricyclischen Hemiacetale 66a/b, die offenkettigen Ketoester 65a/b und die bis silylgeschützten offenkettigen Struktur 68. Die Zielsetzungen der Identifizierung von Biogenese-Vorläufern konnte mit der erfolgreichen Synthese der bis-silylgeschützten offenkettigen Struktur 68 umgesetzt werden. Hinsichtlich der Darstellung von Anthrapyran-Antibiotika, genauer gesagt den Indomycinon-Derivaten, werden zwei Synthesepfade verfolgt; nämlich der lineare Totalsyntheseweg und der konvergente Syntheseweg. Die lineare Totalsynthese basiert auf dem bewährten Weg zur Darstellung des γ-Indomycinons über Baker-Venkataraman Umlagerung. Mit der Verwendung des Propionylsäurechlorids entsteht nach 13 linearen Stufen das Etylanthrapyran 62 als Schlüsselverbindung. An dieser Ethylkette erfolgt die Anknüpfung der Seitenkette, welche zu den jeweiligen Indomycinon-Derivaten führen. Parallel zu der linearen Totalsynthese wurden für die konvergente Synthesestrategie zwei weitere Synthesebausteine dargestellt. Das silylgeschützte Isocoumarin ist nach fünf Stufen zugänglich. Aus diesem Baustein geht die Grundstruktur der Anthrachinone bzw. Anthrapyranone hervor. Das Acetylaceton-Derivat 90, als zweiter Synthese-Baustein, ist auch in wenigen Stufen herzustellen und enthält die stereochemische Information der Alkylseitenkette. Die Verknüpfung dieser beiden Synthesebausteine bringt den tricyclischen Silylether 91 hervor. Die Silylschutzgruppe könnte, wie bereits in der Literatur bekannt, mit fluoridhaltigen Reagenzien wie z. B HF entfernt werden zum Anthrachinon 98 oxidieren. Diese 1,3-Diketoverbindung 98 cyclisiert in TFA dann voraussichtlich zum benzylether-geschützten γ-Indomycinons 99.