Deutsch

Die Alzheimer'sche Demenz manifestiert sich durch einen progressiven Verlust des Erinnerungsvermögens, der bei den Betroffenen im späteren Verlauf zu ausgeprägten Persönlichkeitsänderungen führt. Die Krankheit wird von Störungen innerhalb des Systems der cholinergen Neurotransmission im zentralen Nervensystem begleitet. Das Enzym Acetylcholinesterase (AChE) terminiert die chemische Reizweiterleitung in cholinergen Synapsen durch Spaltung des Neurotransmitters Acetylcholin. Die reversible Inhibition dieses Enzyms führt zu einer Erhöhung der Konzentration des Neurotransmitterspiegels, was sich bei Alzheimer Patienten positiv auswirkt. Diese auf der sog. Cholinergen Hypothese fußende Behandlungsweise ist bisher der einzige Ansatz zur symptomatischen Therapie der Alzheimer'schen Demenz. Das Amaryllidaceae Alkaloid (–)-Galanthamin ist in der Lage, die AChE zu inhibieren. Sein pharmakologisches bzw. toxikologisches Profil machen Galanthamin zu einer aussichtsreichen Leitstruktur für die Entwicklung von Alzheimer-Therapeutika der nächsten Generation. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein neuer Weg zur Synthese des Alkaloids beschritten, der als Schlüsselschritt eine stereoselektive Heck-Reaktion beinhaltet. Die Synthese führt zum tetracyclischen Grundgerüst von Galanthamin. Im Hinlick auf die Darstellung neuer Derivate dieser Leitstruktur zeichnet sich die entwickelte Strategie durch eine hohe Flexibilität aus. Da beträchtliches Interesse an Galanthamin-Derivaten besteht, wurde unter diesem Aspekt das Potential der neuen Synthese untersucht. Parallel dazu wurden Molecular Modeling Studien an einer Datenbank von bekannten Galanthamin-Derivaten durchgeführt. Diese umfassen Untersuchungen zu den Wechselwirkungen zwischen dem Enzym und den potentiellen Inhibitoren auf molekularer Ebene (Docking-Studien) sowie die Erstellung von 3D-QSAR Modellen. Mit den verwendeten Verfahren war es u.a. möglich, die räumliche Struktur des Galanthamin/AChE-Komplexes (Spezies: Torpedo Californica) korrekt vorherzusagen. Die auf Basis der Struktur der menschlichen AChE gewonnenen 3D-QSAR Modelle sind mit verschiedenen statistischen Methoden validiert worden. Sie erwiesen sich als robust und sollen zur Abschätzung der biologischen Aktivitäten neuer Derivate herangezogen werden.

English

Alzheimer's dementia (AD) is characterized by a progressive memory loss, that leads to profound emotional disturbances in later stages. The disease is accompanied by dysfunctions within the system of cholinergic neurotransmission in the central nervous system. The nerve impuls in cholinergic synapses is terminated by the enzyme acetylcholinesterase (AChE), which cleaves the neurotransmitter acetylcholine. Reversible inhibition of this enzyme leads to an increase of the neurotransmitter concentration within the synaptic cleft, which positively affects patients suffering from AD. Based on the cholinergic hypothesis, this treatment solely has lead to drugs for the symptomatic treatment of AD. Being a potent inhibitor of AChE with an acceptable pharmacological and toxicological profile, the amaryllidaceae alkaloid (–)-galanthamine is a promising lead structure for the development of the next generation AD drugs. In the course of this dissertation a new synthetic strategy for galanthamine was developed, which is based on a stereoselective Heck reaction as the key step. The approach lead to the tetracyclic framework of the galanthamine moiety. The new pathway was found to be a versatile tool for the synthesis of derivatives of the lead structure galanthamine. In accompanying Molecular Modelling studies the interactions between the enzyme and each member of a database of known galanthamine derivatives was investigated by automated docking. The employed techniques allowed for the correct prediction of the structure of the galanthamine/AChE complex (species: Torpedo californica). Based on the docking results a 3DQSAR model was developed and successfully validated by different statistical methods. This model is a useful tool to estimate the biological activities of new galanthamine derivatives.