English

This work describes the synthesis of nonsymmetric ethylenediamine-substituted hexestrolderivatives and the investigation of the rearrangement of 2-(4-Hydroxyalkyl)-1,3-dioxolanes to 2-hydroxyethylalkanocesters. In connection with the synthesis of these estrophilic ligands of the hexestrol series with cisplatin as the toxic principle, with a view to achieve a more selective treatment of uterus and breast cancers, the perchloric acid catalyzed hydrogenolysis of a 4:1 syn/anti mixture of epimeric 5-hydroxyacetals was studied. Surprisingly, instead of reductive removal of the benzylic hydroxygroup to afford the expected deoxygenated acetal, a diester was formed. Moreover, only a single isomer of this ester was diastereoselectively formed from the mixture of alcohols. The explanation for this apparent enigma turned out to be a redox reaction proceeding via cationic intermediates, which is observed here for the first time in an intramolecular reaction. To investigate the mechanism of the new rearrangement a series of related 2-(4-hydroxyalkyl)-1,3-dioxolanes were synthesized and rearranged in the manner specified above. Finally, convincing evidence for hydrogen transfer from C1 to C5 was provided by the reaction of a deuterated 1,3-dioxolane derivative. This new reaction led to higher yields and a significant reduction of reaction steps towards the synthesis of new hexestrolderivatives. To connect the complexing ethylenediamine-group to the hexestrolderivatives two separate strategies were used. The ester resulting from the rearrangement is transformed into the amine by heating in ethylenediamine followed by reduction with LAH and catalytic amount of AlCl3. Another way towards the amine uses the two step transformation of the ester to an iodide. Hydrophilic chains can be included into the molecule by substitution of the iodide with ethyleneglycolderivatives and iodination of the resulting hydroxygroup. The iodide is converted into the ethylenediaminegroup by dissolving in ethylenediamine and heating. To set-up the cisplatin-group in the estrophilic ligand, the simplest representative was complexed with K2PtCl4.

Deutsch

Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Syntheseweg zu ethylendiaminsubstituierten nichtsymmetrischen Hexestrolderivaten entwickelt und eine Umlagerung von 2-(4-Hydroxyalkyl)-1,3-dioxolanen untersucht. Hexestrolderivate sollen durch ihre Affinität zu dem Estradiolrezeptor als Trägermolekül für die cytostatische Wirkgruppe Cisplatin dienen. Dadurch soll eine höhere Selektivität bei der Chemotherapie von Gebärmutter- und Brustkrebs erreicht werden. Der einfachste Vertreter eines unsymmetrischen ethylendiaminsubstituierten Hexestrols wurde mit Kaliumtetrachloroplatinat zum entsprechenden Cisplatinkomlex umgesetzt. Eine auf der Arbeit von M. Preiß beruhende Synthesestrategie zu Hexestrolderivaten mit C3-Seitenkette wurde zum Teil übernommen, konnte aber deutlich verkürzt und in der Ausbeute erheblich verbessert werden. Diese Verkürzung gelang durch eine diastereoselektive Umlagerung eines 2-(4-Hydroxyalkyl)-1,3-dioxolan zu einem 2-Hydroxyethylalkansäureester. Da eine intramolekulare Redoxreaktion angenommen wurde, wurden zur genaueren mechanistischen Untersuchung dieser Umlagerung, andere Alkohole synthetisiert und umgelagert. Um die Vermutung einer Hydridübertragung von der Acetalgruppe auf die benzylische Position zu überprüfen wurde ein deuteriertes Acetal dargestellt und umgelagert. Zur Anknüpfung der Ethylendiamingruppe an die Hexestrolderivate wurden zwei unterschiedliche Vorgehensweisen entwickelt. Der aus der Umlagerung resultierende Ester kann durch Erhitzen in Ethylendiamin zum entsprechenden Amid umgesetzt werden. Die anschließende Reduktion dieses Amids zum entsprechenden Diamin mit LAH gelang nach Zusatz einer katalytischen Menge von AlCl3. Als zweite Methode wird der Ester in zwei Schritten in ein Iodid übergeführt. Zur Einführung von hydrophilen Spacerketten kann das Iodid mit Ethylenglykolderivaten umgesetzt und die entständige Hydroxygruppe erneut iodiert werden. Das Iodid ohne Spacer wurde durch Lösen in Ethylendiamin und Erhitzen in das Ethylendiaminderivat überführt. Die Verwendung des Ethylendiamins als Lösungsmittel verhindert seine Mehrfachalkylierung durch das Iodid.