English

Glycopeptides are of growing interest because they are involved in many biological processes like cell recognition and cell-cell communication. In contrast to the natural O- and Nglycopeptides, C-glycopeptides are more stable against chemical and enzymatic hydrolysis. The topic of our investigations is the development of simple and easy ways to synthesize Cglycopeptides. Two new methods for the synthesis to C-glycosylated amino acids have been developed. These two synthetic approaches are quite different but both begin with the same carbohydrate building block. The carbohydrate building block is C-alkylated with an alkenyl side chain at the C-1 position. The first approach utilizes the unsaturated side chain for a stereoselective [2+3]-cycloaddition with an chiral non-racemic nitrone. The nitrone is synthesised from glycine and (+)- or (–)-menthone as chiral auxiliary. After cleaving the auxiliary from the cycloaddition product the free C-glycosylated amino acid is obtained. The second approach uses the unsaturated side chain for an intramolecular Grubbs olefin metatheses with an unsaturated amino acid. After opening the lacton orthogonally protected C-glycosylated amino acid can be obtained. Both synthesis to C-glycosylated amino acids are very simple and afford the products in only three steps in high yields. The structurally diversity of the C-glycosylated amino acids is very high. The varied parameters are: a great variety of carbohydrates can be used (glucose, galactose, mannose, GlcNAc, GalNAc, pseudo-glycal and others are possible); alpha- and beta-selective synthesis is possible; different amino acids can be used, especially quarternary amino acids; a selective synthesis to D- and L- amino acid is possible; all commenly used protecting groups can be employed, connecting to a solid phase is possible, glycosylation during a peptide synthesis is possible.

Deutsch

Glycopeptide (glycosylierte Peptide) sind in allen Organismen weit verbreitet und in der Zelladressierung und der Zell-Zell-Kommunikation maßgeblich beteiligt. Diese wichtigen Eigenschaften machen die Glycopeptide besonders unter pharmakologischer Sicht interessant. Gelingt es die wichtigen biologischen Funktionen der Glycopeptide in ein Glycopeptid-Therapeutikum zu übertragen, so ist nach Expertenmeinung eine sehr potenter Weg zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten, z.B. Krebs oder Infektionskrankheiten, geschaffen. Da die natürlichen N- und O- Glycopeptide recht instabil gegenüber eines enzymatischen und chemischen Abbaus sind, beschäftigt sich die Dissertation mit der Synthese von stabilen, nicht natürlichen C-Glycopeptiden. In der Dissertation wurden zwei neuartige Verfahren zur Synthese von C-glycosylierten Aminosäuren entwickelt. Die beiden Synthesen sind sehr unterschiedlich, haben aber gemein, dass sie von einem Kohlenhydratbaustein ausgehen, der an C-1 eine Alkenylseitenkette trägt. Die erste entwickelte Synthese nutzt die Doppelbindung der Alkenylseitenkette aus, um eine stereoselektive [2+3]-Cycloaddition mit einem chiralen nicht racemischen Glycinäquivalent durchzuführen. Das Glycinäquivalent wurde aus Glycin und (+) oder (–)-Menthon als Auxiliar hergestellt. Nach Abspaltung des Auxiliars aus dem Cycloadditionsprodukt, wird die freie Cglycosylierte Aminosäure erhalten. Die zweite entwickelte Synthese nutzt die ungesättigte Seitenkette aus, um eine olefinische Aminosäure über eine Ringschlussmetathese anzuknüpfen. Nach Öffnung des geschlossenen Rings wird die geschützte C-glycosylierte Aminosäure erhalten. Die zwei unterschiedlichen Synthesen haben gemein, dass sie allesamt sehr einfach durchführbar sind und in nur drei Syntheseschritten die Produkte mit hohen Ausbeuten ergeben. Die erzielte hohe struktuelle Vielfalt ist kurz stichpunktartig aufgeführt: eine große Zuckervielfalt ist einsetzbar (Glucose, Galactose, Mannose, GlcNAc, GalNAc, pseudo-Glycal und viele andere sind denkbar); alpha- und beta-selektive Synthese; unterschiedliche Aminosäuren, auch quartäre, sind anknüpfbar; D- und L-Aminosäuren selektiv herstellbar; Kohlenhydratbausteine mit den gängigen Schutzgruppen können eingesetzt werden, Anknüpfung der C-glycosylierten Aminosäure an die feste Phase; Glycosylierung während einer Peptidsynthese.