English

The main topic of this work was specified by investigations about the mode of action and pharmacology of Tolperisone. This substance is presently the most prescribed drug for treating abnormally increased muscle tone. The exact mode of action and the location of its pharmacological site is still unknown. Indications suggest channel-blocking properties both in central and in peripheral regions. To investigate these properties of Tolperisone the nicotinic actylcholine receptor was used as a model. For the exact analysis of the ligand-receptor interactions photoaffinity labeling experiments were used. At first a radioactive derivative of Tolperison was synthesized to localize the drug after the labeling experiment in the protein-mixture. A radioactive derivative of Tolperisone with high specific activity was synthesized whose absorption at a wavelength of about 270 nm was used for the photoaffinity experiment. The results of the photolabeling experiments suggest the already supposed channel-blocking activity. For the use of Tolperison at a less powerful wavelength several synthetic strategies towards Tolperisone-derivates carrying a photolabile group could be demonstrated. The synthesis of Azido-tolperison was shown to be most efficient. Besides the organic methods quantitative structure activity relationships were used to compare Tolperisone and other muscle relaxants. For this purposes the structures of different muscle relaxants were correlated with their biological activity. As biological activities data from pharmacological tests in the literature were used. The resulting models were used to estimate the potency of new drugs as well to find Tolperisone-related structures by the means of database mining and detect new lead structures for improved muscle relaxants.

Deutsch

Im Mittelpunkt dieser Arbeit standen Untersuchungen zur Wirkungsweise und Pharmakologie von Tolperison. Bei dieser Substanz handelt es sich um das z.Z. am häufigsten verschriebene Medikament zur Behandlung schmerzhafter Muskelverspannungen. Die genaue Wirkungsweise und der Wirkort von Tolperison sind nicht genau bekannt, jedoch gibt es Hinweise darauf, dass Tolperison sowohl in zentralen als auch peripheren Bereichen kanalblockierende Eigenschaften besitzt. Um diese Eigenschaften von Tolperison zu untersuchen, wurde der nicotinische Acetylcholinrezeptor als Modellsystem benutzt. Zur genauen Analyse der Ligand Rezeptor Wechselwirkungen dienten Photoaffinitätsmarkierungen. Hierfür wurde zunächst ein tritiiertes Derivat von Tolperison synthetisiert, das es ermöglichte, diesen Wirkstoff nach dem Markierungsexperiment im Proteingemisch lokalisieren zu können. Es gelang ein radioaktives Tolperison mit hoher spezifischer Aktivität darzustellen, dessen Absorption im Wellenlängenbereich von 270 nm für die Photoaffinitätsmarkierungen genutzt werden konnte. Die Ergebnisse dieser Markierungsexperimente deuten auf die bereits vermutete kanalblockierende Aktivität hin. Für die Verwendung von Tolperison in einem weniger energiereichen Wellenlängenbereich, konnten verschiedene Synthesewege zu Tolperisonderivaten mit photolabiler Gruppe aufgezeigt werden. Dabei erwies sich die Synthese eines Azidotolperisons als sehr effizient. Neben den präparativen Methoden wurden zum Vergleich der Wirkungsweise von Tolperison und anderer Muskelrelaxantien auch quantitative Struktur-Wirkungsbeziehungen (QSAR, engl.: Quantitative Structure Activity Relationship) durchgeführt. Dabei wurden die Strukturen unterschiedlicher zentraler Muskelrelaxantien mit den numerischen Werten ihrer biologischen Wirksamkeit quantitativ in Beziehung gesetzt. Als biologische Aktivitätsdaten wurden dabei die Ergebnisse unterschiedlicher pharmakologischer Tests aus der Literatur verwendet. Die so erhaltenen mathematischen Modelle dienten dazu, neben der Abschätzung der Wirksamkeit neuer Verbindungen zusätzlich Hinweise auf Tolperison-ähnliche Verbindungen durch Datenbankrecherchen zu erhalten und damit mögliche Kandidaten für verbesserte Muskelrelaxantien (Leitstrukturen) zu ermitteln.